Posttranslationale Proteinmodifikation

Posttranslationale Modifikationen können die Eigenschaften und Funktionen körpereigener Proteine beeinflusst und so den Stoffwechsel regulieren. Vor allem Proteinoxidation und -phosphorylierungung ...

Oxidative posttranslationale Proteinmodifikationen (oxPTM) beeinflussen dabei die Proteinstruktur und damit verschiedene Proteineigenschaften wie z.B. die Aktivität von Enzymen und Transportern, die Affinität für Bindungspartner sowie die Stabilität und Lokalisierung von Proteinen. Dadurch sind oxPTM an der Regulation verschiedener Signalwege und zellulärer Prozesse wie dem Energiestoffwechsel, der Immunfunktion, Apoptose (programmierter Zelltod) und Gefäßfunktion beteiligt.
Die Ausprägung von oxPTM ist dabei vielseitig und zahlreiche verschiedene oxPTM-Spezies sind bekannt, die in reversible und irreversible oxPTM unterteilt werden und sich in ihrer Bedeutung für den Stoffwechsel unterscheiden (Abbildung). Besonders anfällig für Oxidationsprozesse sind dabei die Seitenketten thiolhaltigen Aminosäuren Cystein und Methionin sowie basischer und aromatischer Aminosäuren.  Da die Bildung von oxPTM v.a. von der Verfügbarkeit von ROS und RNS sowie der Aminosäuresequenz und dem lokalen Mikromilieu abhängig ist und nur indirekt durch Enzyme katalysiert wird, ermöglicht sie die ad-hoc-Regulation des Stoffwechsels, wobei insbesondere reversible oxPTM des Cysteins an der dynamischen Modulation von Stoffwechselvorgängen beteiligt sind und daher im Zentrum des Interesses der Nachwuchsgruppe ProAID stehen.

Die vermehrte Bildung von ROS und RNS (z.B. durch einen erhöhten Substratfluss im zellulären Stoffwechsel, inadäquate Konzentration und Aktivität antioxidativer Enzyme sowie Verfügbarkeit von Antioxidantien) kann jedoch zur unkontrollierten Bildung von oxPTM führen, die sowohl zur Pathogenese und Pathophysiologie chronischer degenerativer Erkrankungen (z.B. Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskuläre Erkrankungen) als auch zum individuellen Alterungsprozess und Ausprägung des Alterungsphänotyps beitragen. Dabei ist für die Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase (Balance in Bildung und Abbau von ROS und RNS) die Ernährung von besonderer Bedeutung (Substratlieferant für den Stoffwechsel sowie Zufuhr von Antioxidantien) und stellt einen relevanten Regulationsmechanismus für die Bildung von oxPTM dar. OxPTM sind somit als endogene Zielgrößen für die Manipulation des Stoffwechsels und Alterungsprozesses zu verstehen, die darüber hinaus enormes Potential als Biomarker für den individuellen Stoffwechselstatus und für die Entwicklung personalisierter Strategien für Diagnose, Prävention und Therapie alters- sowie ernährungsbedingter Erkrankungen bieten.
Die Bedeutung von oxPTM für die Entstehung und Ausprägung alters- und ernährungsbedingter Erkrankungen wird dabei in verschiedenen Projekten in vivo und in vitro sowohl in gezielten (‚targeted‘) als auch ungezielten (‚untargeted‘) Ansätzen u.a. mit Hilfe von massenspektrometriebasierten Methoden, Immunoassays als auch Aktivitätsassays untersucht.