Auf der Suche nach einem gemeinsamen Nenner – Forschungsnetzwerk „V.A. Cure“ untersucht seltene Krankheiten

Doktorandin Nastasja Grdseloff und Prof. Salim Syfried bei der Auswertung von Lichtblatt-Mikroskop-Aufnahmen | Foto: Kevin Ryl
Doktorand Cuong Van Pham im Labor | Foto: Kevin Ryl
Zebrafischembryos unter dem Mikroskop | Foto: Kevin Ryl
Foto : Kevin Ryl
Doktorandin Nastasja Grdseloff und Prof. Salim Syfried bei der Auswertung von Lichtblatt-Mikroskop-Aufnahmen
Foto : Kevin Ryl
Doktorand Cuong Van Pham im Labor
Foto : Kevin Ryl
Zebrafischembryos unter dem Mikroskop
Wie erforscht man seltene Krankheiten, für die es keine Lobby gibt? Mithilfe des Zebrafischs! Sagt der Potsdamer Zoophysiologe Prof. Dr. Salim Seyfried, denn dieser Fisch ist dem Menschen nicht nur näher, als man denkt, sondern bringt auch noch erstaunliche Eigenschaften mit.

Die meisten Krankheiten schwelen lange im Verborgenen, ehe sie entdeckt werden. Ein Virus, der sich in Schleimhäuten einnistet oder ein Krebs, der Metastasen bildet, weil eine genetische Mutation die Zellen so verändert, dass sie ihre Funktionen nicht mehr erfüllen können. Sehen oder spüren können wir erst ihre Folgen. Das macht nicht nur die Therapie, sondern schon die Erforschung ihrer Entstehung schwierig. Doch was wäre, wenn die Wissenschaft mit einem Organismus arbeiten könnte, der durchsichtig ist, sodass sich Veränderungen in seinem Inneren tatsächlich beobachten ließen und so erklären helfen, weshalb beim Menschen Krankheiten entstehen. Geht nicht? Geht doch! Prof. Dr. Salim Seyfried erforscht schon seit vielen Jahren seltene Krankheiten des Menschen mithilfe von Zebrafischeiern. Der Zebrafisch ist zum einen wie der Mensch ein Wirbeltier und uns damit genetisch ähnlicher, als es auf ersten Blick erscheint. Zudem sind seine Eier bzw. Embryonen tatsächlich durchsichtig und lassen sich dadurch sehr gut mikroskopisch untersuchen. „Mit modernsten Verfahren wie der Lichtblatt-Mikroskopie oder hochauflösender Konfokalmikroskopie forschen wir an Eiern des Fisches und hoffen, umfangreiche Einblicke in die Entstehung seltener Erkrankungen gewinnen zu können“, sagt der Wissenschaftler.

Know-how aus ganz Europa für ein gemeinsames Ziel

Seit Herbst 2019 bringen Salim Seyfried und sein Team ihre Expertise und Methoden in das EU-geförderte Doktorandennetzwerk „V.A. Cure“ ein. Das Konsortium, an dem Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von neun Universitäten in sechs Ländern beteiligt sind, hat sich zum Ziel gesetzt, vaskuläre Anomalien zu erforschen. Bei diesen handele es sich um Erkrankungen, die zu Verwachsungen oder morphologischen Anomalien von Blutgefäßen führen, erklärt der Forscher. „Oft sind solche Leiden für die Betroffenen mit chronischen Schmerzen und einer massiven Einschränkung ihrer Lebensqualität verbunden.“ Da vaskuläre Anomalien jedoch sehr selten vorkommen, fallen sie häufig aus der medizinischen Forschung von Pharmaunternehmen heraus, die oft durch wirtschaftliche Interessen getrieben sei. Dem wolle die EU entgegenwirken und fördere gerade solche Forschungsprojekte, die sich mit seltenen Erkrankungen befassen. „Wir freuen uns, dass unser Vorhaben unter sehr vielen exzellenten Anträgen ausgewählt wurde. Immerhin schafften das 2019 nur 2,5 Prozent der Antragstellenden.“

Die Forschenden von „V.A. Cure“ untersuchen eine ganze Gruppe von Krankheiten – Fehlbildungen von Kapillaren und Venen oder Lymphgefäßen, darunter CCM (zerebrale kavernöse Malformationen), eine seltene genetische Erkrankung, die zu Verwachsungen kleiner Blutgefäße im Gehirn führt. Gemeinsam sind ihnen genetische Defekte. „Es ist ein bisschen wie Krebs“, so der Forscher. „Die betroffenen Zellen verändern sich mehr oder weniger plötzlich – bei manchen Patienten schon in der Kindheit, bei anderen erst im Alter von 50 oder noch später – und wir wollen herausfinden, warum.“ Um die Funktion der implizierten Gene zu untersuchen, arbeiten die Forschenden mit den Zebrafischeiern. Darüber hinaus verwenden sie Zellkulturen mit menschlichen Zellen, zum Teil von Patienten. An diesen sollen molekulare und zellulare Veränderungen untersucht und anschließend pharmakologische Wirkstoffe getestet werden. Doch bevor es Therapien geben könne, müssten die Krankheiten besser verstanden werden, betont Salim Seyfried. „Nehmen Sie Covid19: Anfangs dachte man, es sei eine Atemwegserkrankung, doch inzwischen weiß man, dass es sich auch um eine Erkrankung der Blutgefäße und glatten Muskelzellen handelt, die Organe schädigen kann, welche ein feines Kapillarsystem haben. Ohne die intensive Forschung der zurückliegenden Monate wäre das nicht bekannt und könnte nicht behandelt werden.“

Forschungsnachwuchs aus aller Welt ausbilden

Als Doktorandennetzwerk liegt der Fokus freilich auf der Ausbildung von Nachwuchsforscherinnen und -forschern. „Wir wollen, dass die Doktorandinnen und Doktoranden durch ihre Forschungsarbeit im Projekt wachsen – und langfristig dabei helfen, diese Krankheiten zu bekämpfen“, sagt Salim Seyfried. Ein Anspruch, der auch Nastasja Grdseloff und Cuong Van Pham nach Potsdam geführt hat. „Das Netzwerk passt perfekt zu mir: So kann ich mich als Forscher weiterentwickeln und gleichzeitig dazu beitragen, die Krankheiten zu verstehen und hoffentlich den Patienten zu helfen“, sagt Cuong, der aus Vietnam stammt. Nach einem Masterstudium in Japan ist dies seine erste Station außerhalb Asiens und vor allem privat durchaus eine Umstellung, wie er einräumt. „Ich vermisse das vietnamesische Essen und die japanischen Einkaufs- und Lebensmittelläden.“ Als Doktorand arbeitet er an einer Studie zu CCM, einer Krankheit, die bislang nur durch Operationen behandelt werden kann. Liegen die betroffenen Regionen zu tief im Gehirn und in der Nähe lebenswichtiger Regionen, ist eine Operation nicht möglich. „Deshalb brauchen wir dringend ein Medikament“, sagt Salim Seyfried. Am Zebrafischmodell untersucht Cuong, welche zellulären Veränderungen bei CCM ausgelöst werden – und wie sie sich verhindern lassen. Dafür verändert er die DNA mithilfe der Genschere CRISPR/CAS, die es ermöglicht, gezielt Genabschnitte auszutauschen bzw. „auszuschalten“. „An den genetisch veränderten Zebrafischeiern können wir dann beobachten, wie sich veränderte Zellen entwickeln und welche Eigenschaften sie haben.“

Für Nastasja Grdseloff bedeutete der Wechsel nach Potsdam keine Weltreise, auch wenn die gebürtige Österreicherin zugibt, dass „eine kleine sprachliche Umstellung“ nötig war. Sie hat schon während ihres Studiums mit Zellkultur, Stammzellen und Herzorganoiden geforscht. Nun kommt das Zebrafischmodell hinzu. Im Doktorandennetzwerk geht sie der Frage nach, ob es auf molekularer Ebene Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Blutgefäßerkrankungen gibt. Es sei schon bekannt, dass sich die Zellen der Blutgefäße bei einigen Krankheiten ähnlich verhalten und rein äußerlich nicht voneinander unterscheiden, obwohl jede Krankheit durch andere genetische Mutationen gekennzeichnet ist. „Da stellt sich die Frage: Haben diese Krankheiten einen gemeinsamen Nenner? Diesen zu finden, könnte die Grundlage für neue Therapieansätze für gleich mehrere Krankheiten bilden“, sagt die Nachwuchswissenschaftlerin. Auch sie setzt CRISPR/CAS ein, um genetische Veränderungen, die für Blutgefäßerkrankungen beim Menschen verantwortlich sind, im Zebrafischembryo nachzubilden. „Dadurch kann ich die Veränderungen von der Entstehung an beobachten und deren weitere Entwicklung live mitverfolgen – das ist beim Menschen nicht möglich.“

Corona macht erfinderisch

Im November 2019 trafen sich die Forschenden des Netzwerks zum Auftakt des Projekts in Brüssel. „Es war das erste und letzte Zusammentreffen aller Beteiligten, bevor Corona weitere Treffen verhindert hat“, sagt Salim Seyfried. „Das ist sehr schade, denn es ist gerade die Vielseitigkeit der beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die das Netzwerk so besonders macht.“ Tatsächlich funktioniere die Forschung bei „V.A. Cure“ nur aufgrund ihrer Interdisziplinarität – zwischen exzellenten molekularbiologischen und medizinischen Partnerlaboren sowie Unternehmen aus der biomedizinischen und pharmazeutischen Industrie wie der Bayer Schering AG und Astra Zeneca, die sich im Konsortium zusammengefunden haben. „Bei der Erforschung von Krankheiten stößt jede einzelne Gruppe und jedes Unternehmen an seine Grenzen. Den Grundlagenforschern fehlt der konkrete Patientenbezug“, sagt Salim Seyfried. „Umgekehrt ist es für Mediziner oft nicht möglich, bestimmte Hypothesen oder Vermutungen in wissenschaftlichen Experimenten zu bestätigen, da ihnen die molekularen Forschungsmethoden nicht zur Verfügung stehen.“ Für die biomedizinische und pharmazeutische Industrie würden wiederum ganz andere Einschränkungen gelten. Hier seien es häufig wirtschaftliche Aspekte, die dazu führten, dass viele „seltenen Erkrankungen“ eher stiefmütterlich behandelt werden. Dabei sind diese in der Summe keineswegs so selten, wie es der Name vermuten lässt. Allein in der EU sind schätzungsweise 40 bis 50 Millionen Menschen von ihnen betroffen. Von der engen Zusammenarbeit sollen die Doktoranden besonders profitieren, hebt der Forscher hervor, indem sie neben der Arbeit in ihrem „Heimatlabor“ einige Aufenthalte in kollaborierenden Laboren durchführen können. In regelmäßigen Tele-Konferenzen besprechen die Studierenden ihre Ergebnisse, und auch die Weiterbildungen, die jährlich an einem der Partnerstandorte eingeplant sind, müssen sie derzeit online wahrnehmen. Doch der Austausch mit anderen Forschungsgruppen – und sei es aus der Ferne – und die Aussicht, an den weiteren Standorten ihre Forschungsfragen aus anderen Perspektiven beleuchten zu können, ist auch Nastasja Grdseloff und Cuong Van Pham besonders wichtig: „Dadurch erhalte ich Einblicke in deren Arbeit und habe die Möglichkeit, gemeinsame Projekte zu starten,“ sagt Nastasja Grdseloff. „Die Interaktion zwischen den Gruppen und das Ausbildungsprogramm mit Vorträgen und Treffen ist für mich einer der wertvollsten Aspekte des Netzwerks“, ergänzt Cuong. „Vor allem aber, weil ich so Teil einer Forschergruppe bin, die ein umfassendes Ziel hat – diese furchtbaren Krankheiten zu verstehen und sie irgendwann besser behandeln zu können.“

Das Treffen in Brüssel sei zudem in einem weiteren Punkt sehr wertvoll gewesen, betont Salim Seyfried: „Wir haben uns mit Vertreterinnen und Vertretern von Patientenorganisationen getroffen. Das hat uns die Augen geöffnet.“ Auf diese Weise hätten die Forschenden aus erster Hand erfahren, welches Leid die Krankheiten den Betroffenen tagtäglich bringt. „Wir betrachten die Krankheiten ja meist auf molekularer Ebene und mit der Forscherbrille. Doch die Treffen haben uns verdeutlicht, wie sehr – bereits auch junge – Menschen unter ihnen leiden. Das war bedrückend, aber wichtig für uns! Denn es zeigt, wie unerlässlich unsere Arbeit ist.“

Das Projekt

„V.A. Cure“ ist ein internationales Doktorandenprogramm, das im Rahmen der Marie Skłodowska-Curie Förderung der EU mit insgesamt 14 Doktorandenstellen ausgestattet ist. In ihren Forschungsprojekten beschäftigen sich die Doktoranden mit Erkrankungen der Blut- oder Lymphgefäße. Insbesondere geht es hierbei um solche Erkrankungen, die zu Verwachsungen oder morphologischen Anomalien führen.

Laufzeit: 2019–2023
Förderung: Europäische Union
Beteiligt: Forschungseinrichtungen: De Duve Institute (Belgien), Institut National de la Santé et de la recherché médicale (Frankreich), Karolinska Institutet (Schweden), Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Universität Potsdam, University of Oulu (Finnland), Uppsala University (Schweden); Unternehmen: Finnadvance (Finnland), AstraZeneca (Schweden)

https://vacure.eu

Die Forschenden

Prof. Dr. Salim Seyfried studierte Biologie. Seit 2015 ist er Professor für Zoophysiologie an der Universität Potsdam.
E-Mail: salim.seyfrieduni-potsdamde

Nastasja Grdseloff studierte Biomedizin und Biotechnologie in Wien und Miami sowie Medical and Pharmaceutical Biotechnology in Krems. Seit 2019 ist sie Doktorandin im Netzwerk „V.A. Cure“.
E-Mail: grdseloffuni-potsdamde

Cuong Pham Van studierte Biologie in Hanoi und Kyushu. Seit 2019 ist er Doktorand im Netzwerk „V.A. Cure“.
E-Mail: pham1uni-potsdamde

 

Dieser Text erschien im Universitätsmagazin Portal Wissen - Eins 2021 „Wandel“.